发布时间：2023-06-20
【案情介绍】
涉案专利名称为“作为血清素再摄取抑制剂的苯基哌嗪衍生物”(专利号:ZL02819025.4)，专利权人为H·隆德贝克有限公司，无效宣告请求人为成都康弘药业集团股份有限公司。
抑郁症是世界性的公共健康问题,抗抑郁药的开发面临很大挑战。本案涉及的药物沃替西汀是目前价格最贵的抗抑郁药之一，截至2022年已经获全球95个国家和地区的上市许可，其在2022年的全球销售额超过42亿元人民币。本案系仿制药申请人针对原研药发起的专利挑战。案件审理过程中涉及化学医药领域的多个法律问题，包括治疗机理有关的技术效果的判断，化合物充分公开中对医药用途的要求以及化合物创造性的判断等。经审理，国家知识产权局作出第54793号无效宣告请求审查决定,维持专利权有效。
【典型意义】
本案阐述,在判断药物化合物是否满足公开充分的要求时，不能狭义地将该药物化合物的医药用途理解为适应症层面的用途，应当在清楚梳理药物的适应症与作用机理之间关系的基础上，根据本领域对于作用机理和适应症之间关系的共识,通过验证药物化合物的作用机理，以判断本领域技术人员能否合理预期该药物化合物具有用于某一适应症的可能性。
本案还释明，体外试验结果对于药物化合物的公开充分具有独特意义，基于体外试验的结果能够证实的效果亦应当视为专利法意义上技术方案的技术效果。
【十大案件】“作为血清素再摄取抑制剂的苯基哌嗪衍生物”发明专利权无效宣告请求案
关于药物化合物发明中用途/使用效果的公开
案情简介
抑郁症是一种常见的精神障碍。根据世界卫生组织的数据，全球约有5%的成年人患有抑郁症。抑郁症是全球主要疾病负担之一。沃替西汀（vortioxetine）是隆德贝克和武田制药共同研发的一款抗抑郁药，目前已在全球95个国家和地区上市，2017年在国内获批上市。目前国内已有8家药企获批生产该药。自2018年起，多家国内药企向沃替西汀系列专利发起挑战。国家知识产权局于2022年就其中1件针对沃替西汀化合物专利的无效宣告请求案作出第54793号决定，维持专利权有效。
该案的审理焦点之一是涉案药物化合物的用途和/或使用效果能否满足专利法第二十六条第三款有关说明书充分公开的要求。
涉案专利独立权利要求1保护一种通式I表示的化合物或其药学上可接受的酸加成盐（结构式略），说明书中记载的用途是作为血清素再摄取抑制剂用于治疗情感障碍，例如抑郁症。说明书中记载了制备涉案发明化合物的一般方法，实施例具体制备了24个化合物以及多个化合物的盐，并提供了多个化合物的表征数据。说明书记载了血清素再摄取抑制浓度的测试方法和IC50值。在涉案专利的优先权文件中也记载了采用该测试方法得到的17个化合物的血清素再摄取抑制浓度结果。
请求人主张，说明书对于化合物的用途和/或效果公开不充分，进而导致不能确认其是否解决了所要解决的技术问题，理由在于：（1）说明书未给出实验数据表明权利要求的化合物均为血清素再摄取抑制和5-HT2C受体拮抗双重作用机制的化合物；（2）化合物的技术效果应以适应症来认定和考量，说明书中的体外试验结果不能直接对应于抗抑郁活性的有无，并且血清素再摄取作用与抑郁症成功治疗之间的机制尚不清楚，因此，不足以表明涉案专利的化合物为选择性血清素再摄取抑制剂，进而具有成为抗抑郁药物的可能。专利权人则认为，涉案专利所要解决的技术问题是提供一种血清素再摄取抑制剂，已经证明了所述化合物具有血清素再摄取抑制活性，而血清素再摄取抑制剂具有抗抑郁的作用。
概言之，该案争议焦点在于：（1）涉案专利要解决的技术问题是什么；（2）结合现有技术和涉案专利说明书的试验结果，本领域技术人员能否合理预期到涉案专利的化合物能够用于抗抑郁治疗。
如何确定涉案专利要解决的技术问题
首先，考察发明要解决的技术问题，应当以本领域技术人员的视角，综合考虑涉案专利的全部内容。该案中，涉案专利已经明确记载，发明目的之一是提供作为血清素再摄取抑制剂的新化合物。对于权利要求1保护的通式I化合物，涉案专利的优先权文件记载了落入该通式范围内的17个具体化合物的血清素再摄取抑制活性数据，且与说明书内容相互印证，在没有相反证据予以推翻的情况下，本领域技术人员基于这些数据会预期通式I的化合物具有血清素再摄取抑制活性，发明要解决的技术问题应当是提供作为血清素再摄取抑制剂的化合物。
其次，说明书记载或声称要解决的技术问题是判断技术方案是否被充分公开的重要依据。说明书中声称要递进地解决多个层次的技术问题，如果所属技术领域技术人员根据说明书公开的内容能够确定，所述技术方案至少能够解决其中一个技术问题，则即使有部分技术问题因无相应的数据而无法确认其得到解决，也不宜适用专利法第二十六条第三款否认其获得专利权的可能性。该案中，说明书记载了“一些化合物也具有血清素再摄取抑制的综合作用和5-HT2C受体调节作用”，无论从文字表达还是从说明书的撰写逻辑上，这至多可以理解为是涉案专利的一部分化合物在具有血清素再摄取抑制作用的基础上，进一步还具有5-HT2C受体调节作用，说明书中称这些化合物具有“双重作用”，并不意味着要解决的技术问题应当确定为该第二层次的技术问题。在基于说明书的整体内容，本领域技术人员能够确定发明可以解决血清素再摄取抑制的技术问题的情况下，即使说明书没有进一步验证化合物能否同时具有5-HT2C受体调节作用，也不能成为说明书未充分公开的理由。
本领域技术人员能否合理预期涉案专利化合物可用于抗抑郁治疗
（一）关于血清素再摄取抑制剂与抗抑郁药之间的关系
双方当事人均提供了多份证据用于证明现有技术中血清素再摄取抑制剂与抗抑郁药之间的关系。基于这些证据可确认，本领域技术人员能够取得共识的是，血清素是与抑郁症关系密切的几种神经递质之一，并由此产生了一系列抗抑郁药物，其中不仅包括选择性的血清素再摄取抑制剂，还包括血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂，因此不意味着只有达到选择性血清素再摄取抑制的标准，化合物才能够最终被用于抗抑郁症的治疗。也就是说，基于现有技术整体认识，本领域技术人员能够预期，具有血清素再摄取抑制作用的化合物能够作为抗抑郁药的潜力化合物。
（二）体外实验与抑郁症治疗之间的关系
对于药物化合物发明而言，其用途/使用效果的验证是否必须通过临床适应症试验来体现，是一个值得厘清的问题。专利法保护的发明必须是能够在产业上应用的技术方案而不能仅仅是一种科学发现，这是专利审查指南规定对于化学产品发明必须在说明书中至少记载其一种用途的原因。对于药物化合物而言，其用途通常是能够治疗某种疾病，但表明该用途并不一定依赖于具体适应症的临床试验数据，这取决于现有技术的整体研究状况。诚然，能够验证化合物直接用于具体适应症的医药用途对于该化合物而言无疑能够更加确定产业上直接应用的用途，但是这并不意味着对于化合物发明医药用途的验证必须到适应症临床数据的程度。一方面，专利法保护发明创造的标准不同于药品上市审批，从专利法立法本意考虑，如果本领域技术人员根据现有技术和说明书记载的内容，特别是适应症与作用机理的关系能够合理预期其医药用途，即使说明书中的验证试验不是直接应用于人体的某一适应症临床治疗数据，对这样的药物化合物予以保护既符合鼓励发明创造和促进科学技术进步的立法宗旨，也符合药物研发的客观实际；另一方面，如果本领域对于作用机理与最终适应症之间的关系存在某种共识，通过验证化合物的作用机理，本领域技术人员能够合理预期其能够应用于某一适应症治疗，则应当认为其满足专利法意义上对化学产品用途和/或使用效果公开的要求。该案就属于这种情况。
（三）体外试验有其独特的意义
药物化合物的筛选通常需经过体外试验、动物体内试验以及不同规模的临床试验，最终选择出能够上市的药物化合物，不同的试验在不同的阶段发挥其作用，前期的体外试验能够缩小筛选化合物的范围，并且为后续研究提供依据，临床试验的高成本以及伦理因素使得其不可能代替体外试验或动物体内试验。由于测试对象的不同，部分体外试验有活性的化合物可能在体内试验中被认为不具有药物开发前景，但这并不能彻底否定体外实验的意义。具体到该案，现有技术已经明确教导血清素再摄取抑制活性与抗抑郁之间的关系，在此情况下，通过体外试验验证该活性，从而证明化合物抗抑郁作用的可能性，是本领域技术人员完全可以理解的途径，对于血清素再摄取活性和抗抑郁症之间的关系并不必须达到请求人所称无可争议的程度才能认可该发明的价值。请求人所提交的证据中对不同的化合物体外试验与动物体内试验结果的差异并不能推翻体外的血清素再摄取抑制活性测试试验的有效性，基于体外试验的结果能够证实的效果亦应当视为专利法意义上技术方案的技术效果。
再者，涉案专利说明书记载的通过测量候选化合物体外抑制大鼠大脑突触体整体摄取［3H］血清素的能力，从而测定其抑制血清素再摄取的实验方法是现有技术中已经存在的方法，该方法测试了多种化合物，包括已经上市的抗抑郁药，本领域技术人员基于该实验结果能够预期涉案专利的化合物在抗抑郁药领域的用途。
总之，涉案专利说明书明确记载其要解决的问题是提供具有血清素再摄取抑制活性的化合物，说明书通过实验对具体化合物的该活性进行了验证，本领域技术人员基于说明书能够预期发明可以解决上述技术问题；同时，在现有技术关于血清素再摄取抑制活性与抗抑郁症治疗之间的紧密关系的基础上，本领域技术人员能够预期，具有血清素再摄取抑制活性的化合物可用于抗抑郁症的治疗。因此，基于说明书记载的内容能够确定所保护的化合物满足了专利法意义上关于化合物用途和/或使用效果的要求，符合专利法第二十六条第三款的规定。
启示与思考
公开换保护是专利法的立法宗旨，其目的是使专利申请人在国家公权力的许可下，在一定时间内对其发明享有独占排他权。作为对价，申请人必须向社会公众公开其发明创造的内容，并达到使得本领域技术人员能够实现的程度，从而实现个人利益和公众利益的平衡。
药物开发周期长，需要经化合物筛选、体外试验、临床试验等多个环节，化合物专利申请的时机对于药物创新的保护至关重要。对于这类专利申请充分公开的审查，既要避免把不属于专利法意义上的发明和没有实际完成的技术方案纳入保护，从而侵蚀社会公众的利益，又要避免脱离开现有技术的整体状况而对用途/使用效果的验证提出过高要求，从而损害专利申请人的利益和创新积极性。
（来源：中国知识产权报 作者：国家知识产权局专利局复审和无效审理部 王轶 任晓兰 杜国顺）