洛伐他汀的发现历程可以追溯到19世纪中叶，当时一位德国病理学家Rudolf Virchow发现了死于闭塞性血管疾病的人的动脉壁中含有胆固醇。他推测胆固醇可能是导致动脉壁增厚、血管狭窄、血压升高和血管阻塞的原因之一。
到了20世纪50年代，美国进行了一项名为Framingham心脏研究的大规模流行病学调查，由Dawber领导。该研究揭示了高血胆固醇水平和冠心病之间的相关性。在这项研究的基础上，科学家们开始探索一种新的方法，可以在不改变患者饮食和生活方式的情况下，降低血液中的胆固醇水平。他们的主要目标是抑制人体内胆固醇的合成。
经过研究，他们发现了一个名为HMG-CoA还原酶（HMGR）的关键酶，它是人体内胆固醇合成途径中的限速步骤。如果抑制这个酶的活性，就可以减少人体内胆固醇的合成，并且不会造成潜在有毒前体物质的积累，因为HMG-CoA还原酶的底物——羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）是水溶性的，并且有其他代谢途径可以将其分解。
于是，科学家们开始寻找能够抑制HMG-CoA还原酶活性的化合物。在20世纪70年代，一位日本微生物学家Akira Endo在寻找抗菌剂时，在青霉菌（Penicillium citrinum）的发酵液中发现了一些具有强大抑制HMG-CoA还原酶作用的天然产物。他将第一个发现的产品命名为紧缩素（compactin）或美伐他汀（mevastatin）。动物试验显示，这种化合物可以有效地降低血液中的胆固醇水平，但是在狗的长期毒性试验中，发现高剂量的紧缩素会导致毒性反应，因此被认为对人类过于有毒，不适合作为药物使用。
1978年，美国Merck研究实验室的Alfred Alberts和他的同事在另一种真菌——地霉（Aspergillus terreus）的发酵液中发现了一种新的天然产物，它也显示出良好的HMG-CoA还原酶抑制作用。他们将这种化合物命名为美维诺林（mevinolin），后来被称为洛伐他汀（lovastatin）。经过进一步的研究，他们发现洛伐他汀比紧缩素更安全、更有效，而且可以通过化学方法进行改造，产生更多的类似物。1987年，洛伐他汀作为第一种商业化的降低LDL胆固醇的他汀类药物，获得了FDA的批准。