新药的研发是一个漫长、复杂和经济风险很高的过程,而计算机辅助药物设计(CADD)在药物开发的各个阶段都提供了多种理论和实用工具,从而能有效减少药物的研究成本和开发时间,已成为当今药物研究领域不可或缺的一部分。本研究使用构效关系模型、分子对接、分子动力学模拟等多种方法,对HIV逆转录酶抑制剂及SARS-CoV-2的3CL蛋白酶抑制剂的构效关系进行了研究,为相关抑制剂的研发奠定了基础。艾滋病(AIDS)是因感染人类免疫缺陷病毒(HIV)所导致的恶性传染病。自1981年首次报道以来,至今已导致3500万人死亡,是当今最危险的流行病之一。HIV逆转录酶(Reverse transcriptase,RT)是病毒特有的,感染宿主细胞必需的一种关键酶。它主导着HIV的RNA被逆转录为DNA的过程,是抗HIV/AIDS药物研发的重要靶标之一,目前已有多个HIV逆转录酶抑制剂上市,其中,吡啶酮类非核苷类逆转录酶抑制剂多拉韦林因其特异性、低毒性而倍受关注。本论文采用分子对接方法,以多拉韦林和HIV-1 RT酶的复合物晶体结构(PDB ID:4NCG)为基础,对抑制剂的作用机制进行了分析,并以此为基础,采用比较分子场分析(CoMFA)方法,研究了25个吡啶酮类化合物的定量构效关系,所得CoMFA模型q2=0.764、r2=0.988、rp2 red=0.78,表明模型具有良好的稳定性及预测能力,可用来预测新化合物的活性。随后,我们采用逐级筛选策略,以蛋白结构4NCG作为对接受体,进行了基于结构的药物分子虚拟筛选设计:首先采用四种对接软件Le Dock、PLANTS、Auto Dock Vina和OCLADock分别对含49万个化合物的Specs库进行筛选,所得化合物合并后共得12万个化合物;随后,以多拉韦林的活性构象为提问结构,采用形状搜索软件e SHAFTS进行相似性搜索得到300个化合物,然后通过人工视觉筛选方式进行挑选,得到5个结构新颖的化合物,最后通过分子动力学模拟及3D-QSAR模型预测,这5个化合物能和HIV-1 RT酶形成稳定的复合物并具有较好的HIV-1 RT酶抑制活性,值得购买并进行生物活性测试。此外,我们对云南大学何严萍老师课题组合成的40个S-DABOs类HIV-1非核苷类逆转录酶抑制剂的构效关系进行了研究,建立了预测性能良好的CoMFA模型(q2=0.716,r2=0.982,rp2 red=0.664)和CoMSIA模型(q2=0.749,r2=0.950,rp2 red=0.665),并且根据等势面图设计了一系列新型化合物,预测结果显示具有良好的HIV-1酶抑制活性,为此类化合物的结构改造与优化指明了方向。新型冠状病毒肺炎(COVID-19)是一种由新型冠状病毒(SARS-CoV-2)所引起的传染性疾病。2019年12月COVID-19在武汉首次爆发,目前已对人类健康安全造成了极大威胁。虽然已有多种疫苗上市,但是病毒的变异使得疫苗有效性降低,且依然有相当一部分人口未能接种疫苗。因此研发针对新冠病毒的药物依然迫在眉睫。3CL蛋白酶是SARS-CoV-2复制的关键酶,是抗新冠病毒药物研发的重要靶点。本论文采用分子对接及CoMFA方法,对一类颇具潜力的非肽类三芳基吡啶酮类3CL蛋白酶抑制剂的构效关系进行了研究,建立了具有良好拟合能力及预测能力的CoMFA模型(q2=0.810,r2=0.981,rp2 red=0.855)。随后,我们基于CoMFA等势面图,探讨了此类化合物立体场与静电场的有利结构特征,并以此为指导,设计了一组具有良好预测活性的三芳基吡啶酮类3CL酶抑制剂,为此类化合物的进一步优化奠定了理论基础。 摘自《非核苷类HIV-1逆转录酶抑制剂的虚拟筛选及SARS-CoV-2主蛋白酶抑制剂的构效关系研究》