以卡托普利为例简述ACEI类药物对肾功能不全的病理生理学影响

中文摘要：在人口老龄化、居民城镇化的大背景下，中国高血压患者人数持续上升，每年因高血压而罹患高血压型肾功能不全的患者人数也同步走高[1]。研究表明，以卡托普利为代表的ACEI类降压药在降低患者血压方面居功甚伟，是临床的常用药[2]。本文从ACEI类降压药卡托普利的药理机制切入，以肾功能不全的病理生理学基础为出发点，落脚于ACEI类药物对不同类型肾功能不全的具体影响，以期帮助临床合理规范用药。
关键词：肾功能不全，卡托普利，ACEI类药物，病理生理学
引言：卡托普利（Captopril）化学名为巯甲丙脯酸，是ACE抑制剂的代表性药物，抑制ACE活性效果显著，具有降低血压特别是顽固性高血压、保护肾功能等作用，特别适合伴有慢性心功能不全、缺血性心脏病、糖尿病肾病的高血压患者，也广泛应用于肾衰患者[3]。肾功能不全是一种可以由多种原因导致的肾功能严重障碍的病理生理过程。肾是人体重要的排泄器官，严重的肾功能障碍可以导致代谢产物和电解质的体内潴留、内环境严重紊乱、并伴有肾脏内分泌功能障碍引起的变化。由于卡托普利作用机制较为特殊，从而产生了对一部分肾功能不全患者起保护作用，对另一部分肾功能不全的患者起加重效果的特性。因此充分认识ACEI类降压药的机制、充分认识ACEI对肾功能不全患者的病理生理学影响，具有非常重要的现实意义。

1.肾功能不全的病理生理学发病机制

根据起病的急缓以及病程的长短，肾功能不全可分为急性肾功能障碍和慢性肾功能障碍两种。急性肾衰是指短期内双侧肾脏泌尿功能急剧降低，引起机体内环境严重紊乱的病理生理过程。其最为主要的临床表现是：多数患者少尿无尿，部分患者高钾血症、氮质血症、代谢性酸中毒。急性肾衰的发病机制为复杂，且不同病因引起的急性肾衰的发病机制大多不同，具体可以分为肾小球灌注压下降、肾小球内皮或系膜细胞受损、肾小管上皮细胞受损，最终导致肾小球滤过率下降，引起少尿。急进性高血压可引起急性肾衰，而由一般的原发性和非肾性高血压所导致的肾功能不全大多为慢性肾衰，目前其发病机制主要有四种学说[4]。

残余肾单位学说（intact nephron hypothesis）：
在某些因素的破坏下，正常工作的肾单位被破坏，在肾功能不全的肾脏中，残余的肾单位代偿性肥大。原发疾病可以继续破坏代偿肾单位，当代偿肾单位数量小于必须值或功能受损时，肾功能失代偿，引发内环境紊乱。
机体过度代偿学说(trade-off hypothesis)：
机体在内环境紊乱的条件下，会启动代偿机制纠正紊乱的内环境，使其向平衡方向移动，但由于矫枉失衡而对机体产生损害。例如慢性肾衰晚期，尿量过少，钾排出过少而引发高钾血症。高钾刺激醛固酮分泌过多，纠正了高钾情况，但同时促进肾对钠离子的重吸收，造成水钠潴留，血容量增加，促进肾性高血压的发展。
肾单位过度代偿学说(glomerular hyperfiltration hypothesis)：
若代偿肾单位负担过重，肾小球过度滤过，肾脏可发生继发性破坏，残余细胞代偿性肥大并增强滤过功能以期维持内环境的稳定，健存的肾单位进一步减少。随着疾病的发展，残余的肾单位因过度代偿而逐渐丧失原本功能，当其总功能无法满足机体需要时，即可发生泌尿功能障碍，引起内环境紊乱。
肾小管-间质学说(renal tubule-interstitial injury)：
在代偿期间，为确保机体管-球平衡稳定，肾小管的重吸收能力和分泌能力也会相应增强。由于机体的自由基清楚功能有限，超负荷的自由基产生会使细胞和组织损伤，加速脂质的氧化进程，可导致肾单位的严重破坏。
目前，学界尚未完全分析清楚慢性肾功能不全的具体机制。在慢性肾衰的缓慢渐进过程中，以上四种机制可能均参与了疾病的发病过程，原发疾病对肾功能造成损伤后，受损肾单位在机体过度代偿学说、肾单位过度代偿学说和肾小管-间质学说的影响下产生肾功能的丧失，而健康肾单位在残余肾单位学说的影响下保持高重吸收、高分泌、高代谢的“三高”状态下实现新的高水平管球平衡。这种平衡可以实现机体的相对稳定，但如若机体损伤较为严重，就会致使肾衰持续进行性恶化。
2.ACEI类药物对RAAS系统作用和肾脏作用的药理学机制
血管紧张素-肾素-醛固酮系统（RAAS）是机体的一套动态调节收缩压、血流量、化学成分平衡的体液自调节系统，作用效果强，系统结构复杂，可以实现缩血管和保水保钠的效果，在维持机体稳态中扮演着重要的角色[5]。其中，血管紧张素Ⅰ在血管紧张素转化酶（Angiotensin Converting Enzyme, ACE）作用下可以转化为血管紧张素Ⅱ，而血管紧张素Ⅱ是可促进醛固酮分泌的血管紧张素Ⅲ的重要前体物质。以卡托普利为代表的ACE抑制剂类药物即通过抑制ACE的活性、抑制AngⅡ的生成，进而达到控制血压的目的，可以帮助高血压患者有效降低血压，是临床广泛使用的一类降血压药[6]。
因为卡托普利对降血压效果显著，临床上常常用于治疗高血压、CHF、功能性的左心室肥大等心血管疾病和糖尿病性肾衰、高血压性肾衰等诸多肾病[7]。对于肾功能不全的患者而言，卡托普利可以有效降低机体的收缩压(SBP)和舒张压(DBP)，实现针对高血压性肾病的对因治疗。临床上常将卡托普利和其他药物联合使用，尤其是对患有CHF、LVD型的患者或患有糖尿病的肾功能不全患者，可以有效减轻患者的过重的容量前负荷和压力后负荷，缓解其对肾脏的不利影响。
ACEI类药物除了通过降压作用治疗肾功能不全以外，还可以通过直接作用于肾血管而实现对肾脏的保护作用，且效果同样显著。肾小球入球小动脉和出球小动脉对ACEI类药物的敏感度不同，ACEI类药物可以舒张肾小球出球小动脉，减轻患者的肾小囊压力升高趋势，减小患者的肾小球滤过率（GFR），保护肾小球功能。ACEI类药物对Ⅰ型糖尿病和Ⅱ型糖尿病均有效，且无论有无高血压均可减轻或阻止糖尿病对肾功能的进行性恶化，并减轻蛋白尿的症状。同时，其对高血压型肾病、肾小球病变、间质性肾炎等其他类型的肾病也有类似的疗效。
此外，以卡托普利为代表的ACEI类药物对充血性心力衰竭也有一定效果，在临床上广泛应用于心力衰竭患者的强心联合用药，可以有效延长患者寿命；对心肌梗死患者也有类似的作用，可以有效改善机体的血液动力学特征。
3、ACEI类药物卡托普利的临床应用和不良反应概述
卡托普利主要临床应用包括：多种类型高血压、治疗充血性心力衰竭与心肌梗死、糖尿病肾病和其他肾病。
卡托普利属于ACEI类药物中的巯基类药物，其在3位存在一个-SH结构，因此卡托普利对部分肝功能不全的患者存在肝功能损伤的风险。同时，巯基可能会引起部分患者的过敏反应导致患者出现皮疹等现象，在临床使用时应充分注意。
卡托普利可以单独服用，其不良反应包括血压过低、恶心呕吐、咳嗽皮疹、味觉障碍、头痛等。其中最严重的不良反应为引起干咳，其主要原因时卡托普利抑制ACE的同时也抑制了机体内的缓激肽的分解，刺激呼吸道平滑肌分泌相应的因子。因此，卡托普利可以与其他药物配伍服用，或制成复方药物或缓释片，均可适度降低ACEI类药物的不良反应[8]。
4、ACEI类药物的肾脏作用
ACEI类药物对肾脏的保护不局限于降血压的保护作用。糖尿病肾病是继发于血糖升高，进而引发血流动力学、代谢异常、细胞因子表达异常最终导致肾衰的常见并发症。特征病理改变为肾脏肥大、小球基底膜异常增厚、胞外基质堆积、肾脏纤维化。卡托普利可以抑制TGF-β、ROS以及ECM产生，减轻肾脏纤维化[9]。临床研究显示，卡托普利治疗的某位糖尿病患者六个月后尿蛋白排泄减少48%，糖化血红蛋白也显著减少[10]。
需要注意的是，卡托普利在动物模型中也表现出一定的肾脏毒性，可能机制是肾素蓄积和AngⅡ逃逸[11]。卡托普利也可引发蛋白尿，并存在肾综合征风险，持续用药会有所缓解。蛋白尿从病理生理机制可分为肾小球性蛋白尿、肾小管性蛋白尿。卡托普利可能通过造成肾间质纤维化以及肾小管上皮空泡变性引起肾小管性蛋白尿，也可能激活炎性介质损害肾小球滤过膜引起肾小球性蛋白尿[11][12]。
在临床实践中，ACEI类药物广泛应用于肾功能不全的患者，为广大糖尿病肾、高血压肾患者带来福音。但最新的研究表明，ACEI类药物不可使用于肌酐值过高的患者，一般认为应用ACEI的患者Scr（血肌酐）不应高于265 μmol/L[13]。
研究发现，随着慢性肾衰患者（CRF）病因的去除，部分CRF患者的肾功能障碍并不会缓解，进行性的肾功能减退仍然存在[14]。
对于这一现象，学者普遍认为，虽然病因已经去除，但伤害已经产生，且对已经损伤的肾单位不可逆[11]。根据残余肾单位学说（intact nephron hypothesis，INH），在正常工作的肾单位被破坏的前提条件下，残余肾单位会发生代偿性肥大，以维持机体必须的代谢平衡。此时残余肾单位处于高灌注、高压力、高滤过的“三高”状态。若患者肌酐值过高，肾功能过低，随着机体的过度代偿，其肥大的代偿肾单位会因过度代偿而丧失原本功能。同时，根据肾小管-间质学说，自由基也存在对肾小管-间质系统的破坏，进而进一步减弱患者的肾功能，致使即便患者的病因已经去除，肾功能衰退也不会停止[13]。
当患者服用ACEI类药物后，机体会同步产生自我调节，这被称之为管-球平衡调节。服用卡托普利后，会导致GFR的降低，超滤液生成减少，小管液流动速度减慢，从而导致小管液与小管上皮接触时间明显增长，促进重吸收过程发生，钠的重吸收增大，小管液到达致密斑时，钠的浓度明显降低。钠离子可刺激致密斑，使入球小动脉舒张，促进肾素分泌，从而增大GFR。因此，对于肾功能严重不足的机体而言，服用ACEI后造成GFR降低会加重残余肾单位的工作量，起到相反的效果。
对于肌酐值高于256μml/mol的患者而言，由于其肾功能处于被严重损害的水平，已经远低于正常人体代谢所需，使用ACEI类药物降低GFR反而会加重患者的代偿压力，严重时甚至可以致使AKI（急性肾损伤）的发生。因此，在临床使用过程中，应格外注意。
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以卡托普利为例简述ACEI类药物对肾功能不全的病理生理学影响

1.肾功能不全的病理生理学发病机制

2.ACEI类药物对RAAS系统作用和肾脏作用的药理学机制

3、ACEI类药物卡托普利的临床应用和不良反应概述

4、ACEI类药物的肾脏作用